美国“耐药危机”的博弈：肉猪、肉鸡每年吃下9500吨抗生素

你是否想象过这样的情形：未来的某一天，你惊恐地发现，由于病菌对各种常用的抗生素都有耐药性，拔牙竟然可能带来致命的危险！这就是人类面临的重大危机之一：抗生素耐药性。人们通常以为微生物的耐药性主要源于医疗中的抗生素滥用，但本文作者玛丽安·麦克纳在《餐桌上的危机》这本书中揭示了一个惊悚的事实：在美国，每年有超过11000多吨抗生素流入养殖场，这个数字比人类使用量的8倍还要多。

正如本文（节选自《餐桌上的危机》第六章“疫情就是证据”）所讲述的那样，禽类——尤其是鸡肉，我们餐桌上最常见的禽肉——成为抗生素耐药性的根本源头。20世纪60年代，美国西雅图暴发了一次1300名产妇和4000名新生儿被一种耐药的金黄色葡萄球菌感染的疫情。在这次疫情之后，美国的相关机构、科学家和消费者们强烈呼吁禁止在养殖业中使用抗生素，但在医药公司和养殖业巨头们的游说下，美国食品药品监督管理局（下文称为FDA）选择了沉默。直到新型抗生素——氟喹诺酮在20世纪90年代被引入养殖业，由此引发了全球性的疫情危机，FDA这才终于在2000年10月份31日宣布，要在美国家禽养殖业中禁用氟喹诺酮类药物。

这本书告诉我们：一代代抗生素问世后，虽然在医疗中发挥了奇迹般的作用，但也迅速成为现代农业的助推剂。农业生产中的抗生素滥用酿成了严重的医疗危机，而这场危机就潜藏在我们的餐桌上，尤其是在工业化养殖的鸡肉里。当鸡肉成为餐桌上的必需品，对于这场餐桌上的危机，我们能做些什么呢？

作者 | 玛丽安·麦克纳(Maryn McKenna)。记者、作家，专注于公共健康、全球食品安全和食品政策领域。她为《连线》《美国国家地理》《科学美国人》《自然》《大西洋月刊》《卫报》等报刊撰稿，她的博客被《连线》杂志列入“科学界27个值得关注的新闻来源”，2015年她所做的TED演讲《当抗生素无效时，我们该怎么做?》播放量超过180万次。

译者 | 吴勐

责编&排版 | 净怡

餐桌上的危机

[美] 玛丽安·麦克纳(Maryn McKenna)——著

吴勐——译

中信出版集团

氟喹诺酮类药物于20世纪80年代上市，是改进抗疟物的化学实验的一个意外的副产品，它的名字来自古老的疟疾特效药奎宁(让汤力水味道变苦的物质)。氟喹诺酮类药物，尤其是其中最出名的环丙沙星(环丙氟哌酸)，堪称医学界的一大进步，也是当时市场上最抢手的抗生素。这类药物不仅副作用少，治疗范围也很广，对肺炎、泌尿道感染、性病、骨关节感染都有疗效，还能治疗弯曲菌和沙门氏菌感染，而这类感染一般需要人院救治。氟喹诺酮类药物也能在更长时间里保持药效，因为它们不是从霉菌或者土壤微生物中提取的，而是在实验室中合成的新分子。细菌更不易于对这类抗生素产生耐药性，因为它们在自然界从未遇到过这样的药物。

然而，也许正是氟喹诺酮类药物的出色表现，促使农业界，尤其是家禽养殖业，吵着要主管部门批准他们使用这类药物。20世纪90年代中期，FDA批准了两种氟喹诺酮类药物——盐酸沙拉沙星和恩诺沙星——在养殖业中使用。这两种药物并非用作动物促生长剂，而是用作疾病预防与治疗剂，去预防和治疗由鸡舍中过于拥挤的养殖条件导致的疾病。史密斯【编者注：明尼苏达州的兽医，拥有野生生物学、兽医学和公共卫生学学位，对细菌在在动物与人类之间的传播异常警觉；其家族从事的也是养殖业】认为卫生部积累的相关研究报告能够预示接下来会发生的情况。在将近20年的时间里，卫生部实验室在通过实验分析弯曲菌或其他微生物是否会造成食源性疾病时，使用的都是一种叫作萘啶酸的药剂，而萘啶酸的化学结构正好与氟喹诺酮类药物非常相似。因此，如果史密斯想知道明尼苏达州的弯曲菌对氟喹诺酮类药物是敏感还是耐受，他根本不需要在实验室里采样、做实验，直接去数据库里查询就可以了。

环丙沙星于1986年上市，沙拉沙星于1994年上市，因此史密斯决定从1992年查起，看看氟喹诺酮类药物应用于农业前后分别发生了什么。在最初的几份报告中，他看到细菌对氟喹诺酮类药物有轻微的耐药性，这很正常，毕竟环丙沙星已经上市几年了。但在1995年，细菌对此类药物的耐药性突然增强。1997年在恩诺沙星面市后，细菌的耐药性水平再次飙升。到了1998年，在明尼苏达州采集的弯曲菌样本中，对氟喹诺酮类药物表现出耐药性的样本比例已经高达10.2%，几乎是6年前的8倍。

这些数字颇具煽动性，但也只能说是巧合，而不足以被称为证据。史密斯看到的细菌耐药性增强有可能源于禽畜用药，也可能源于人类用药。为了证明问题出在食物上，史密斯联合州政府的几名同事遍访明尼苏达州的明尼阿波利斯和圣保罗两座城市，从16个市场购买了91份生鸡肉，并对所有这些鸡肉样本进行了检测。结果发现，91份样本中有80份带有弯曲菌，每5个细菌中就有1个对氟喹诺酮类抗生素表现出耐药性，而且它们的耐药性基因与卫生部数据库中的患者样本吻合。于是，真相大白了：明尼苏达州弯曲菌耐药性增强的根本源头是鸡肉。

这不只是明尼苏达州一个州的问题。史密斯团队采集的鸡肉样本分属15个品牌，来自9个州。因此，史密斯在亚特兰大的同事利用CDC【编者注：美国疾病控制与预防中心】的数据库，在全美范围内做了类似的搜索研究。结果，他们也发现了同样的趋势：1997年，人类感染的弯曲菌中有13%对氟喹诺酮类抗生素表现出耐药性；2001年这个比例变成了19%，而且在以鸡肉产品闻名的佐治亚州，耐药菌的占比高达26%。

这也不只是美国一个国家的问题。当史密斯再次查看卫生部数据库的感染报告时，他发现了另一个意想不到的细节：如果按年份查看，细菌耐药性的增强情况呈现为一条平滑上升的曲线，但如果按月份查看，数据曲线就不再平滑了。按月份统计的数据曲线在1月达到峰值，然后开始回落，这表明每年1月都会发生什么事，让明尼苏达州的食源性耐药菌感染的发病率高于其他月份。史密斯是本地人，他一下子就猜到了原因：寒假。人们都想赶紧离开美国最阴冷的地方，墨西哥又近又暖和，物价还便宜，但氟喹诺酮类药物的“受众”也不计其数。根据联合国的数据，1990-1997年，墨西哥的鸡肉总产量增加了一倍，而销往禽肉产业的氟喹诺酮类药物总量增加了两倍。这些药物产生的耐药菌潜伏在毫不知情的游客肚子里，和他们一起回到了美国。

墨西哥不是唯一的源头。荷兰这个将医用抗生素严格限定为处方药的国家，在1982年时完全没有针对喹诺酮类药物的耐药菌，但在恩诺沙星于1987年被引入农业后，不到两年，鸡肉产品和人类患者体内的弯曲菌中就分别有14%和11%对氟喹诺酮类抗生素产生了耐药性。在西班牙，氟喹诺酮类抗生素耐药菌从根本不存在发展到占弯曲菌样本总量的1/3。英国直至1994年才批准恩诺沙星上市，然而不到一年，英国患者感染的弯曲菌中就有超过4%的样本对氟喹诺酮类药物具有耐药性了。在英国，耐药菌的发展呈现“快进”趋势，这是因为他们每年都要从其他欧洲国家进口数百万吨鸡肉产品。

细菌的耐药性发展得如此之快，主要归咎于人类对氟喹诺酮类药物的使用全无限制。我们发明它们的初衷是解决人类的健康问题，结果它们却成了农业界的宠儿。1998年，世界卫生组织公布，在短短几年的时间里，美国和欧洲给动物投喂了共计约120吨的氟喹诺酮类药物。斯旺委员会【编者注：1967年，因为滥用抗生素，英国暴发了一场严重的口蹄疫。疫情之后，人们意识到重新审视禽畜养殖业的紧迫性，于是成立了一个委员会，任命分子生物学家、爱丁堡大学的副校长迈克尔·斯旺为主席，这个委员会后来就被称为斯旺委员会。】的调查报告和对动物促生长剂的禁令都没能阻挡这类药物的使用，因为它们的用途不是促生长剂。细菌耐药性是在抗生素被用来预防和治疗疾病时滋生的，而这是法律允许的抗生素用途。此时，细菌耐药性的源头也不只是单一地点了，跟安德森【编者注：从纽卡斯尔的工人阶级移民群体中成长起来的医生，供职于英国政府运营的国家级公共卫生实验室。】在英国或者霍姆伯格【编者注：哈佛大学毕业后加入维和部队，并被派往埃塞俄比亚；之后入职CDC，被派往全世界的疫情发生地。】在美国中西部做研究时不一样的是，人类面对的不再是源于单一养殖场的某一次细菌感染疫情，而是多个地点的疫情同时暴发。

不论引发疾病的病原体是什么，人们常常认为各种食源性疾病都是一样的。我们甚至还给这类疾病起了个统一的名字——食物中毒，但食源性疾病之间的差异其实是巨大的。在美国，弯曲菌感染可能是最常见的食源性疾病，但沙门氏菌感染更加危险。每天，沙门氏菌感染都会导致多达16万人就医，1.6万人住院，约600人死亡(这个数字是弯曲菌感染的6倍)。在沙门氏菌严重感染的实际治疗中，抗生素是名副其实的“灵丹妙药”，否则这种疾病的致死率还会更高。将病人从鬼门关救回来的药物是环丙沙星，大多数人更熟悉的名称是“西普罗”。20世纪90年代末，每年都有将近30万名美国人因急性腹泻(沙门氏菌感染等食源性疾病的主要症状)而服用环丙沙星。

20世纪80年代中期，沙门氏菌的一种新型菌株开始在英国传播开来。这种菌株名叫鼠伤寒沙门氏菌DT104，每三个感染者中就有一个需要住院治疗，而这个比例在大多数沙门氏菌的菌株中仅为1/100。这种沙门氏菌菌株似乎依靠各种生肉进行传播，在多种养殖禽畜体内均可检出，而且这种细菌的耐药性非常强，对五大类抗生素都表现出耐药性，只有环丙沙星尚能应对它们。然而，在1994年美国允许恩诺沙星用于农业后，鼠伤寒沙门氏菌DT104对氟喹诺酮类药物也产生了耐药性。

鼠伤寒沙门氏菌DT104传播得极快，很快就传到了美国。1996年10月，这种沙门氏菌侵袭了内布拉斯加州的养殖业小城曼利的一所小学，导致19个孩子患病。1997年2月，旧金山市郊又有至少110人发病，鲜牛奶和以鲜牛奶为原料的芝士，是这两次传染病暴发的唯一共同点。1997年5月，这种菌株又袭击了佛蒙特州的一个小型家庭奶牛场——海尔山农场。最先染病的是奶牛，接着是喝了自产牛奶的海尔一家：先是5岁的儿子尼古拉斯·海尔，然后是农场主、祖母玛乔丽，之后是其他6名亲戚，最后是玛乔丽的女儿、尼古拉斯的姑姑辛西娅·霍利。辛西娅病情危重，险些丧命，乡村医院的医生给她注射了各种抗生素，都没有效果。最终救她一命的是他们家的兽医，这位兽医把从奶牛身上采集的样本送到康奈尔大学兽医学院。康奈尔大学实验室的化验结果提醒了辛西娅的医生：这种菌株有多重耐药性，但有可能对一种氟喹诺酮类药物敏感。幸运的是，这种药确实有效，辛西娅活下来了，但147头牛中有13头死掉了。

鼠伤寒沙门氏菌DT104感染疫情暴发了。1980年之前，这种细菌在美国根本不存在；到了1996年，它占到CDC收集的鼠伤寒沙门氏菌样本的1/3以上。CDC估测全美大约有34万例感染病例，而这34万患者能否保住性命全都取决于环丙沙星这唯一一种特效药是否还有“特效”。美国农业部的数据不如CDC那么全面，他们才刚刚建好动物体内沙门氏菌的检测系统。但在1997年年底联合展开的一次紧急评估当中，两部门表示，从收到的报告来看，这种细菌在全美各个地区的牛体内均可检出。

一种致病性强、高度耐药的细菌渗透了全世界的养殖业，危及人类的生命，而仅剩的一种关键药品也危在且夕。在这种情况下，美国的监管机构就算再不情愿，也必须行动起来，去禁止农用抗生素的使用。

2000年10月31日，FDA终于迈出了迟滞已久的一步。在《联邦公报》刊登的一则听证会通知中，FDA宣布要在美国家禽养殖业中禁用氟喹诺酮类药物。

即使在担忧环丙沙星失效的国际大环境下，FDA提出这个议案的勇气也不一般，因为制药业和农业的说客比1977年更加有权有势了。但美国国内的环境也改变了，那个不断用政治报复手段阻止FDA提出禁用农用抗生素议案的国会议员惠滕于6年前退休，对农用抗生素的任何弊端都拒不承认的朱克斯【编者注：抗生素的发现者】也去世一年了。史密斯在明尼苏达州展开的研究成了全美的新闻头条，鼠伤寒沙门氏菌DT104感染的暴发也成了国际热点话题。除了在英国和丹麦，这种多重耐药菌在法国和德国也造成了不小的影响，并且在爱尔兰引发了严重的疫情。佛蒙特州的疫情暴发事件登上了著名新闻期刊《美国新闻与世界报道》的封面，照片是海尔家的奶牛尸体的悲剧性特写。当时，互联网诞生不过10年，人们获取大部分新闻还是通过传统纸媒。报刊亭张贴的大幅新闻照片吸引着来来往往的通勤者或购物者的视线，并引导着国民日常谈论的话题。

自从惠滕坚称FDA证据不足起，国会就不断批准对利维的发现进行验证的研究项目。其中有一项研究来自美国国家科学院的下属单位国家研究委员会，其研究报告发表于惠滕开始资助研究的20年后，证实了除农业界之外人人都接受的观点：农用抗生素的使用正在威胁人类的健康。“无疑，耐药菌正在由肉用禽畜传播给人类。”1998年7月，国家研究委员会在一份耗时6年、篇幅长达253页的研究报告中写道，“给肉用禽畜投喂抗生素，禽畜体内形成耐药菌，耐药菌感染人类....这些事件之间存在明显的联系。”

即便如此，FDA在立案之时也是慎之又慎。跟20年前禁用动物促生长剂一样，从根本上讲，发表在《联邦公报》上的通知就是FDA的诉状，读起来像一份从科学期刊上摘录了不少句子的案情陈述。FDA估计，在未来一年内，有12.4亿磅鸡肉产品(最可能携带弯曲菌的肉类)将会沾染上耐药菌，有190421名美国居民将会因此生病，其中11477人将会因为本该起效的药物对他们感染的细菌没有作用而病危。然而，就算风险如此之大，FDA也不能轻易地将过去下达的药品批准令一笔勾销，政府还得给制药企业为自己辩护的机会，让他们证明他们的药物没有危害。沙拉沙星的制药商雅培公司屈服了，并在美国下架了该药物，但恩诺沙星(商品名：拜有利)的制药商德国拜耳公司决定一战到底，绝不退缩。

拜耳公司的反抗启动了政府的行政诉讼程序，这是一种政府内的诉讼，过程和法庭审理案件差不多，只不过原告是FDA，被告是拜耳公司(美国动物卫生研究所作为制药企业的贸易代表，被列为共同被告)。在准备诉讼的两年里，拜耳公司征集了多名专家证人宣誓作证，并依据《信息自由法案》【译者注：《信息自由法案》是美国于1966年颁布的法案，旨在促进美国联邦政府信息公开化。《信息自由法案》规定，除某些免于公开的特殊政府信息外，任何美国公民均有权利向任何一级政府要求查询、索取任何政府信息，若要求被拒绝，公民有权向司法部门提起诉讼。】要求政府公开32项信息。2003年4月诉讼受理之时，拜耳把所有宣过誓的专家证人带到华盛顿，让他们在FDA的法庭里接受第二次质询。

奥斯特霍姆和史密斯都在专家证人之列，需要出席庭审并做笔录。奥斯特霍姆现在是明尼苏达大学传染病研究和政策中心的创始人和主任，也是流行病与生物恐怖袭击方面的政策顾问，业界闻名。他至今仍对那次庭审气愤不已，觉得自己受到了威胁。“我们必须向他们提供各种信息，以证明我们做过的事情和我们的身份。”他回忆道，“这种行为是专门针对我们的，充满了敌意。谁也不能质疑我们的数据，因为我们的研究结果非常直接，但令人难过的是，庭审竟然花了如此长的时间。”2004年3月，行政诉讼法庭的法官宣判FDA胜诉。后来，拜耳公司和美国动物卫生研究所提起上诉，开启了新一轮的证人作证和证据收集流程，但最终的裁决者——FDA的局长——宣布维持原判。二审败诉之后，拜耳公司虽然嘴上说要上诉到联邦法院，但行动上退缩了。2005年9月，“拜有利”的批准令被撤销。这也是有史以来在美国市场上被强令下架的唯一一种兽药，原因是它促进了细菌耐药性的产生，有害人类健康。

这无疑是一场胜利，却是很长一段时间里的唯一一场胜利。FDA与拜耳公司的这场诉讼战揭示出，如果FDA还想继续控制其他农用抗生素的使用，将会面临什么样的阻碍，比如，制药企业不配合，大量的媒体公关工作，不得不花费资金和时间打官司。诉讼过程本身也暴露了一个事实：在证据收集流程开始之前，FDA就连全美的农用抗生素的具体使用量也不知道。因此，FDA只能依靠制药企业收集到的有限信息，而制药企业的数据都是美国动物卫生研究所从它的成员企业那里拿到的专利数据。这个事实刺激了另一个民间科研组织——忧思科学家联盟，帮助他们填补这个空白。

1968年，忧思科学家联盟创建于麻省理工学院，最初的目标是反对越南战争。2001年1月，忧思科学家联盟针对美国的农用抗生素使用情况发表了分析报告，结果令人震惊。他们指出，每年人类的抗生素使用量约为300万磅，但通过对政府记录、农业界统计资料进行分析和复杂的计算后得出，每年农用的抗生素使用量约为2460万磅，竟然是人类使用量的8倍还多。而这仅仅是用作动物促生长剂和疾病预防剂的农用抗生素使用量。

这份报告中的令人哗然的分析数据迅速遭到了制药业的否认。美国动物卫生研究所宣称，一切用途的农用抗生素，包括动物促生长剂、疾病预防剂和疾病治疗剂，共计仅为1780万磅，其中用作促生长剂的只有300万磅。但是，忧思科学家联盟给出的分析数据配有翔实的计算过程。在这份报告中，科学家计算得出：每年肉牛服用约370万磅抗生素，这已经比人类的使用量多了；每年肉猪服用约1040万磅抗生素；而肉鸡——数量最多、生长周期最短的肉禽——每年服用约1050万磅抗生素。如果把这些抗生素给人类服用，那绝对是违法的，因为这些抗生素都不是用来治病的，而是用作促生长剂和疾病预防剂。如果针对是否值得冒着诱发细菌耐药性的风险使用这些抗生素这一问题进行损益分析，得出的结果就是：没有益，只有损。

文章来源：《餐桌上的危机：一个关于禽肉、抗生素和努力对抗耐药菌的精彩故事》，文中小标题为编者所加，注释从略。